Carlos V, por Cédula Real de julio de 1529, otorgó a Cortés el título de marqués del valle de Oaxaca y el cargo de capitán general de la Nueva España, con 23 mil vasallos y 11,550 km. de territorio, excluyendo la villa española de Antequera de Guaxaca (fundada en 1523). A esta última se le concedió el título de ciudad en 1532; su trazo se debió a Alonso García Bravo. Desde sus inicios funcionó como sede administrativa para funcionarios reales y para aquellos comisionados por el marqués. Fue también la sede desde donde partió la conquista espiritual.  

El dolor de los indígenas ante la conquista militar y el mal trato de los encomenderos, se vio suavemente mitigado por la llegada de hombres prudentes, humanistas, humildes y afectuosos que enfrentaron sin miedo a los encomenderos para defender al nativo; pero que, a su vez, asentaron el golpe más fuerte al destruirle su antigua religión. Tales hombres fueron los de la Orden de los Predicadores, que un año después de su llegada a la Nueva España en 1526 iniciaron la evangelización de Huaxyacac. 

Fray Domingo de Betanzos (1480-1549) fue el fundador de esa Orden en la Nueva España. Se entrevistó con Cortés, quien lo apoyó en sus propósitos. Acompañado por los frailes Gonzalo Lucero y Bernardino de Minaya llegó a Oaxaca en 1528, desde donde los tres iniciaron su labor apostólica. Minaya fue a Roma en 1527 para informar de la situación de los indígenas. A él se debió que el Papa, en la Bula Sublimis Deus de 1537, declarara la racionalidad de los indios y su derecho a gobernarse a sí mismos, así como a tener bienes.

La inhumana servidumbre y la fuerte carga de trabajo impuesta a los indígenas por los españoles, motivaron levantamientos a los que tuvo que responder directamente la Corona con leyes justas y prudentes (aunque en muchos casos fueron pasadas por alto). En el ánimo de la Corona influyó decisivamente la opinión de religiosos como fray Bartolomé de las Casas, quien escribía: "...lo que deseo hacer constar y es cierto, es que los indios han nacido libres, que lo son por naturaleza y que la religión a ninguno quita la libertad ni mete en servidumbres". Así se nombró una segunda Audiencia, al frente de la cual estuvo Sebastián Ramírez de Fuenleal (obispo en la Española), quien al pasar a Nueva España, fue de inmediato a Oaxaca donde logró detener el levantamiento que se inició en los valles centrales (Ejutla, Ocotlán y Mihuatlán).

La labor iniciada por los dos primeros misioneros quedó truncada cuando Lucero decidió quedarse a vivir en Tlaxiaco y levantó ahí la iglesia parroquias, en tanto Minaya, por presiones de los encomenderos ante la Audiencia, fue deportado a España. Muchos religiosos más llegaron durante los siglos XVI y XVII al territorio que llamaron Provincia de San Hipólito Mártir (1592) y que se extendía hasta la región mixteca. Ellos construyeron templos y conventos en las poblaciones más importantes y con mayor número de habitantes. Ante todo aprendieron los lenguajes locales y escribieron la doctrina en dichas lenguas y vocabularios. 

Cuenta el cronista fray Francisco de Burgoa que para conquistar el corazón indígena había que demostrarles que buscaban sus almas, no bienes temporales; por lo que fray Betanzos exigió a sus religiosos "...una pobreza extrema en comida, hábitos, calzado, viajes, celda, etc ... tenían dos tablas por cama, por colchón una estera, su hábito por almohada y se cubrían con una sola frazada... no probaban carne ni vino ni alimento alguno delicado. Con frecuencia, sobre todo cuando estaban entre los indios, sólo comían frijoles y tortillas hechas de maíz, sin condimento de ninguna clase”.

Hasta el año de 1679 en que Burgoa escribe su Geográfica Descriptiva, había un total de 51 construcciones religiosas solamente en Oaxaca, y un número no contabilizado de iglesias y ermitas hechas bajo su dirección. Para 1540 se había prohibido todo lujo en la construcción de los conventos para evitarle gastos excesivos a los indios y fatigas.

Franciscanos, agustinos, dominicos y mercedarios, también se establecieron en Oaxaca, siendo su labor en menor escala si se compara con la labor dominica. El clero secular se estableció desde el siglo XVI; éste luchó arduamente por quitarle al clero regular sus iglesias y poco a poco lo fue consiguiendo.

Así fundaron 18 conventos en la región mixteca, entre los que se encuentran: Yanhuitlán, Teposcolula, Coixtlahuaca, Tamazulapan, Tonalá, Chila, Huajuapan, Juxtlahuaca, Jaltepec, etc.

En la región zapoteca 23 conventos: Etla, Cuilapan, Zaachila, Santo Domingo de Oaxaca, Tlalxiaco, Tlacochahuaya, Teitipac, Jalpa del Marqués.

En la región mixe, cuatro casas: Totontepec, Quetzaltepec, Juquila.  

En la región chontal cuatro parroquias: Tequisistlán, Quiangoloni, Tlapacaltepec y Quiechapa. En la región huave la parroquia de San Francisco del Mar.

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